钙粘蛋白信号

钙粘蛋白简介

钙粘蛋白是一种细胞表面分子，由武一最初在中国仓鼠V79细胞中发现。这些粘附蛋白参与Ca2+依赖的细胞-细胞粘附以及在发育过程中调节关键的形态发生和分化过程。钙粘蛋白是Ca2+敏感蛋白，在Ca2+缺失的情况下很容易被蛋白质水解降解。它是研究得最好的经典钙粘蛋白家族之一，其一级结构为723 ~ 748个氨基酸，不同的钙粘蛋白[1]相似。当细胞相互接触时，钙粘蛋白在该部位的对立细胞之间形成反键。一旦细胞形成反键，钙粘蛋白可以通过三种不同的方式调节细胞-细胞接触的形成:通过粘附张力直接降低局部界面张力，通过向肌动球蛋白细胞骨架发送信号间接降低局部界面张力，通过建立接触细胞[2]的机械偶联。

什么是e -钙粘蛋白?

人上皮钙粘蛋白(E-cadherin)是一种经典的钙依赖性细胞粘附蛋白，是上皮组织[3]中的一种细胞表面跨膜糖蛋白。该蛋白结构由五个细胞外钙粘蛋白重复序列、一个跨膜区域和一个高度保守的细胞质尾部[4]组成，它与几个被称为连环蛋白[5]的蛋白质相互作用。在正常组织中，e -钙粘蛋白在维持细胞粘附和粘附连接方面起着重要作用。也有报道称其参与信号转导通路并抑制肿瘤转移。研究表明，E-cadherin功能或表达的丧失与上皮-间质转化(EMT)有关，EMT是良性病变向侵袭性和转移性癌[6]转变的特征。

e -钙粘蛋白的作用

e -钙粘蛋白在上皮组织中细胞-细胞粘附的形成和维持中具有重要作用。E-cadherin的表达很早就开始了，在胚胎发育的双细胞阶段。e -钙粘蛋白在提供早期胚胎的致密性和促进囊胚的粘附方面起着重要作用。e -钙粘蛋白的功能主要在于形成粘连连接[6]。
e -钙粘蛋白在发育过程中最重要的功能是其在受控上皮-间充质转化[6]中的作用。e -钙粘蛋白调节多种信号通路，在维持上皮表型和调节组织稳态中发挥重要作用。

e -钙粘蛋白在癌症中的作用

E-cadherin是一种有效的肿瘤抑制因子，因为在恶性上皮性癌症[1]中经常发现E-cadherin的下调。研究发现，E-cadherin基因具有高度保守性，在恶性细胞转化中，特别是在肿瘤的发生发展中起着重要作用。e -钙粘蛋白黏附稳定正常上皮组织，防止细胞凋亡，但肿瘤细胞对细胞凋亡有抵抗作用。即使肿瘤细胞脱离了黏附，也能抵抗细胞凋亡。这是因为e -钙粘蛋白的下调。然而，当E-cadherin激活单克隆抗体时，肿瘤细胞可能会恢复其凋亡敏感性。激活单克隆抗体可诱导肿瘤细胞凋亡，这是由于单克隆抗体对粘附或E-cadherin调节的信号通路的影响，包括hippo信号通路、Wnt信号通路、小GTPases、Rac和Rho或PI3Kinase信号[9]。
不同癌症中e -钙粘蛋白表达的干扰
E-cadherin的表达降低在食管癌、头颈部鳞状癌、非小细胞肺癌、浸润性乳腺癌和宫颈癌等多种癌症中均有报道。通过对这些癌症中E-cadherin蛋白的研究，探讨了E-cadherin蛋白下调对确诊癌症患者的预后价值，即生存时间和生存概率。研究人员一直致力于阐明e -钙粘蛋白在癌症诊断中的作用。然而，e -钙粘蛋白作为癌前病变早期诊断和筛查的生物标志物的鉴定还有待彻底评估。e -钙粘蛋白在正常成人乳腺[5]管腔上皮细胞中表达。此外，在乳腺癌细胞中，E-cadherin表达的部分或全部丧失与分化特性的丧失、侵袭性的获得、肿瘤级别的升高、转移行为和预后不良有关。

e -钙粘蛋白在信号传导中的作用

多种连环蛋白(α、β和p120)与e -钙粘蛋白的细胞质尾连接到细胞骨架，并介导下游信号传导作用。一些已确认的与e -钙粘蛋白相关的信号通路包括Hippo、Wnt、TGFβ、NF-κB和其他生长因子信号通路[7]。e -钙粘蛋白介导的细胞信号通路被认为是一个动态的过程，受多种信号转导通路的调控。值得注意的是，E-cadherins不仅是调节粘附的信号通路的靶点，而且自身可能转导调节基本细胞过程的信号，如迁移、增殖、凋亡和细胞分化[6]。β-连环蛋白由CTNNB1基因编码，被认为是原癌基因。CTNNB1基因突变是由于β-catenin， β:TrCP结合基序的n端区损伤而导致癌症的发生。该结合基序的损伤使β-连环蛋白[8]的泛素化和降解失效。

e -钙粘蛋白在Wnt信号中的作用

e -钙粘蛋白/β-连环蛋白复合物介导的信号通路在Wnt信号通路中起着重要作用。除非Wnt信号被激活，否则β-catenin在细胞质中通过与APC/GSK3β/Axin/CK1降解复合体结合而失去活性。对于Wnt通路，β-catenin被认为是主要的信号转换器。Wnt信号使GSK3β磷酸化，GSK3β抑制E-cadherin/β-catenin复合物，防止[3]降解过程。Wnt通路的激活导致完整的β-catenin转位到细胞核，它与淋巴样增强因子(LEF)/ t细胞因子(TCF)一起激活各种转录因子，导致TCF/β-catenin的正向或负向调控。因此，β-catenin的酪氨酸磷酸化导致β-catenin信号激活(和转录影响)，而β-catenin降解抑制在Wnt信号存在下是一种失活机制[8]。

结论:

e -钙粘蛋白是一种重要的细胞粘附蛋白，可调节细胞接受外界信号所产生的细胞反应。它能调节细胞迁移、增殖、凋亡和细胞分化。e -钙粘蛋白也被认为是一种肿瘤抑制基因。E-cadherins表达减少可引起细胞-细胞黏附系统功能障碍，引发肿瘤侵袭和转移。因此，e -钙粘蛋白阐明了对胚胎发生和肿瘤发生的认识。

参考文献

C. Y. Loh等，上皮-间质转化中的e-钙粘蛋白和n-钙粘蛋白开关:信号、治疗意义和挑战，vol. 8, no. 1。10.2019.
[2]李志强，刘志强，“钙粘蛋白在细胞黏附中的三种功能”。医学杂志。第23卷第3期。14, pp. 626-633, 2013。
[3] H. Zhao等，“E-Cadherin在胃癌中的作用综述:失调及其临床意义”，前。摩尔。Biosci。第8卷第1期。2021年7月，第1-11页。
X. Ma等人，“下调E-cadherin作为宫颈癌诊断生物标志物的meta分析”，Arch。Gynecol。比较。。,没有。99年,2022年。
[5] G. Berx和F. Van Roy，“e -钙粘蛋白/连环蛋白复合物:乳腺癌肿瘤发生和恶性进展的一个重要的看守人”，《乳腺癌杂志》第3卷，no. 1。5, pp. 289-293, 2001。
“肿瘤抑制基因E-cadherin及其在正常和恶性细胞中的作用”，《肿瘤研究》(英文版)。2003年，第3卷，第1-7页。
B. M. Gumbiner，“E-cadherin在接触抑制和癌症中的作用”，癌基因，第37卷，no. 1。35, pp. 4769-4780, 2018。
[8] I. Kaszak, O. witkowska - piuzaszewicz, Z. Niewiadomska, F. N. Toka, P. Jurka，“Cadherins在癌症中的作用-综述”，第1-17页。